理解抗体药物的设计开发和生产

2016年,全球抗体药物市场超过870亿美元,中国的抗体药物市场也已经超过100亿人民币。与此相对应的,抗体药物的两大类适应症,自身免疫病和肿瘤,近年来发病人数逐年上升。抗体药物技术含量高、成本不菲,是造成过去20年在中国使用率不高的主要原因。随着人均支付能力提升,未被满足的医疗需求凸显,抗体药物还会迎来春天。


抗体药物发源于美国,从过去的发展历程来看,经历了动物抗血清、杂交瘤和重组DNA改造、基因工程等技术升级。从鼠源到全人,从单价到多价,技术的迭代和对医疗需求的不懈追赶,是驱动行业发展的永恒动力。这样的动力,也使得抗体药物在当前中国医疗行业投资的热潮中成为一支生力军。


抗体药物热潮涌现,201784日,悦想沙龙特邀请四家新药企业的代表-北海康城、东曜药业、岸迈生物、天演药业,为市场参与者分享其最新药物开发成果和布局思路。


以下为沙龙当天分享的问答精华:


北海康成:为中国病人全球同步开发抗体新药


QCAN008产品从德国引进的时候是二线用药吗?台湾II期的数据CDE是否允许可以直接拿来当成国内的数据用?

A:德国和中国的脑胶质瘤治疗指南存在较大的差异。在德国,CAN008是二线用药,而在中国一线和二线用药均可申请,目前仍在讨论之中。从我们了解的情况来看,由于国内目前尚无针对脑胶质瘤的靶向药物上市,因此CDE对于CAN008的态度是非常积极的。


Q:国内外孤儿药定义和政策不一样,目前国内的法规好像还没做到国外那么宽松?

A:我国对于孤儿药的先导性政策已浮出水面,但目前尚无法确定后续将如何执行。但从过往的实际情况看,在药物的研发和推广过程中,企业会与政府形成合力,共同推动政策的发展。


Q:公司计划2020IPO,届时仍有两个药在III期,你们到了2020年进度能否赶上?

A:北海康成近几年的研发进度在逐步加快,而且我们瞄准的疾病领域都是尚无有效治疗的空白市场。对这种急需解决的未满足临床需求,今年加速创新药械上市审批审评的征求意见稿中明确指出:若临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的,可有条件批准上市。因此,根据北海康成的创新商业模式,我们具有更小的开发风险和更快的药物批准上市速度优势。


Q:在参考国外临床数据方面CDE其实是比较保守的?会不会国内比国外难度大?

A:我方与CDE的沟通会上明确:如果国外II期数据已经反映出较好的疗效,CDE允许其有条件批准上市。从近期的政策导向和CDE的态度来看,对于国外已上市的产品,总体上是支持尽早国内上市的。


北海康成专注于临床后期阶段的新药开发,有针对性地获取尖端的或国内新药研发所急需的生产工艺方面的成果,通过再创新和技术转化研发上市拥有自主知识产权的医药产品。


东曜药业:从Biosimilar升级品牌创新药


Q:如何看待目前生物类似药的性价比和未来的竞争?什么样的企业可以脱颖而出?

A:从全球市场的过往历史来看,生物类似药的竞争呈现出一种非常激烈的状态。具体而言,早期竞争比的是研发速度,随后比的是工艺水平和产品质量,继而比的是营销团队的市场推广,最后,产品上市形成收入后,比的就是公司整体的管理水平了。我们认为,一般情况下中国能够容纳单个品种生物类似药的企业数量应该在5家左右。因此,最后能够脱颖而出的生物类似药企业,一定是在前述四方面上整体做得最好的企业。


Q:溶瘤病毒注射入人体后表达的个体化差异如何控制?东曜自有产品的研产销业务是否会与CMO业务产生利益冲突?具体而言,CMO客户是否会对移交细胞株有所忌惮?

A:首先,任何药物都存在患者个体化差异的问题。基因检测技术的发展正在不断提高我们对于个体化差异的认识,为药物的研发提供更多的科学线索来指导药物设计、临床设计等。但是,个体化差异最终还是需要在实践中去不断摸索。溶瘤病毒药物也不例外,但也更加复杂一下,包括其病毒载体的设计、分子开关(若出现出乎意料的病毒复制可以及时阻断)的设计等,以保证安全性和有效性。


东曜不属于严格意义上的CMO企业,CMO业务是在自身产能冗余时的对外业务之一。东曜凭借自身优秀的工艺研发水平吸引CMO合作客户,并且基于两厢情愿的基础,明确合作的细节、双方各自的权限和责任。合作过程中,客户的产品会进入我们的生产线。对于东曜,是一种生产工艺的经验积累;对于客户,东曜的高品质保证能力对后续的合规、临床试验、临床应用上都提供了巨大的有利先决条件。因此,CMO的业务合作最终是一个双赢的结果。


东曜药业是一家专业从事抗肿瘤新药研发、生产和市场营销的生物医药高新技术企业,专长于治疗用生物制品、抗肿瘤化学药物和特殊剂型药物等。


岸迈生物:抗体领域的架桥者


QEGFRcMET双抗的安全性如何?

A:在进行工艺开发以及GLP安评的资金投入之前,我们完成了一项探索性的在食蟹猴体内的安全性评估,包括多剂量的药代动力学、免疫原性反应、以及主要安全性指标的研究。通过这几个关键指标的评估,这个双抗的安全性、体内的稳定性、以及无明显免疫原性等优越性得到初步验证,大大降低了进一步开发的风险。我们接下来会在正式的GLP安评实验中进行多次给药以及高剂量的全方位的安全性评价。


Q:目前全球有300多种双抗,我们也看过一个美国企业,主要的concern是它的半衰期,关于对肿瘤的渗透性和安全性,你们的产品和其他的双抗有什么不同?

A:对于大分子来说,肿瘤的渗透性一直都是一个挑战。影响肿瘤渗透性的因素很多,除了分子量以外,还包括抗体的亲和力和体内稳定性(半衰期),以及受体抗原的膜密度和内吞速度等等。所以抗体类产品对肿瘤的渗透性不仅仅取决于分子量的大小。我们在做肿瘤动物模型时,对双抗的半衰期以及在肿瘤组织的分布进行了分析,得到了和单抗类似的结果。另外,对于肿瘤细胞靶向治疗的大分子药物来说,肿瘤的渗透性会比较重要;但针对免疫细胞的大分子药物来说就不重要了。所以大分子药物对肿瘤的渗透性是否重要,还要看具体的治疗机理。安全性方面:主要取决于靶点的选择,不同机理对于安全性的concern是不同的。在早期的动物实验上要根据分子的机理关注不同的安全性指标。


Q:目前技术团队的建立注重哪些方面?

A:我们目前的技术团队分三块。1.抗体工程团队:专注抗体技术的开发、优化、使用、和扩展,确保我们的技术一直处在世界领先的地位,2.抗体研发团队:专注抗体的早期研发和筛选,其中牵涉了很多创新靶点。同时我们建立了单抗的高通量筛选的自动化平台,这也是业内领先的。3.生物学团队:专注体内以及在细胞和分子水平上对双抗产品进行广泛的生物学验证和机理鉴定,确保岸迈生物有能力进行持续的创新产品的研发。


岸迈生物是一家医疗健康公司,产品开发主要关注的领域是肿瘤,主要业务是双特异性抗体研发。岸迈生物自主研发的FIT-Ig技术是一项独特高效的开发双特异性抗体产品的创新平台技术。


天演药业:物竞天择,适者生存


Q:现有产品类别及相关的知识产权在美国和中国保护的范围和力度分别是怎样的?目前我们的Epi是通过计算还是实验得到的?

A:比如,默沙东付给BMSPD-L1专利费判决,在美国,投资人投了钱,他希望知道的是这个钱是不是推动了创新?问题的关键是你投入资金后,得到了什么样的发现?证明了什么机理?但是在中国不存在这个问题,在之前,只要有一个抗体攻击到了特定的靶点,就可以申请专利。但是现在,一定要claim的更加仔细,具体攻击了哪个位置,这个靶点是否有效等。


QBI在上海和中国推动MA的申报制度已经很久了,最近有个政策说是两证合一了,所以新建企业不发生产许可证了,那没有生产许可证的新企业怎么办?

A:以后可能会有更多的CMO,目前申报MA还是个试点政策,我们的证也是上周才拿到的。


天演药业利用其有自主产权的动态精准抗体技术(DPL)研发行业领先的新药。公司拥有针对多种靶点,包括传统上难以生成抗体的复杂靶点的单特异性及双特异性抗体产品线,并和北美、欧洲和中国的国际领先生物技术以及制药公司的合作伙伴。